El primer acto como rey fue anular su matrimonio con Juana de Francia y casarse con la viuda del rey anterior, Ana de Bretaña con el fin de asegurar Bretaña como dominio real y tener mejor suerte en crear descendencia.

Ya como jefe de las expediciones francesas en Italia, le agarró el gusto a emprender acciones bélicas en esa tierra. Entre 1499 y 1501 incursionaba en el Milanesado obsesión antigua de Luis XII. Hasta prometió la mano de su hija Claudia de Francia al futuro Carlos Quinto si eso servía para sus propósitos mas cambió de capricho y se la entregó a Francisco de Angulema. En 1507 Luis probó fortuna en el norte de Italia pero ganando y perdiendo algunas batallas se encontró con que había una Liga Santa entre España, Inglaterra y Suiza encabezada por el Papa y debió de perder el Milanesado hacia 1513. Los ingleses se movieron en el norte de Francia pero no hubo mayores consecuencias  ya que Luis renegoció con ellos y se casó, ya era viudo de Ana, con la hermana del rey inglés Enrique VIII. Pese a esas derrotas militares, no se sintió la influencia en la vida diaria del país y la riqueza nacional iba aumentándose, a veces a costa de saqueos en Italia.

Luis XII organizó definitivamente el Gran Consejo y estableció unas mejoras en el cobro de impuestos.